КОРОТКОВА Т. В., АНАСТАСИЕВ В.В., КОРОЧКИНА О.В., ВОРОБЬЕВА В.А., ОВСЯННИКОВА О.Б., СОБЧАК Д.М.
(Нижегородское государственное предприятие по производству бактерийных препаратов – фирма «ИмБио», Нижегородская государственная медицинская академия)

Настоящий доклад представлен группой разработчиков препарата предприятия «ИмБио» и нижегородских клиницистов. В нашем городе вот уже на протяжении 30 лет успешно развивается направление по созданию и клиническому применению внутривенных иммуноглобулинов. Мы были первыми в России создавшими препарат, организовавшими его массовое производство и внедрившими в клиническую практику. К настоящему времени эффективность внутривенного иммуноглобулина не вызывает сомнений при достаточно большом спектре заболеваний и патологических состояний, протекающих с выраженными нарушениями гуморального иммунитета, таких, как бактериальные и вирусные инфекции, иммунодефициты различной природы. Показан хороший эффект иммуноглобулина при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях.
Сейчас в России выпускается только иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения, полученный с помощью гидролиза пепсином иммуноглобулина для внутримышечного введения. Основным недостатком препаратов, полученных с применением гидролитических ферментов, является наличие в препаратах фрагментов. Фрагментированные молекулы в течение суток выводятся из организма, в то время как период полураспада мономерных молекул, составляет 21-30 дней, то есть действие препарата, защита организма от микробов и вирусов становится более продолжительной. Особенно это важно при заместительной терапии, где требуются препараты с нативной структурой, которые не содержат фрагментированного иммуноглобулина.
На рисунке представлены молекулярные формы в иммуноглобулинах, полученных с применением пепсина и по новой технологии. Одиночные молекулы (мономерные) обозначены латинской буквой Y, две склеенные молекулы, получающиеся в результате обработки являются димерами, и, частично, разрушенные молекулы, являются фрагментами, причем крупный фрагмент, обладает активностью антител. Все молекулярные формы мономеры, димеры и фрагменты присутствуют в препарате полученном с применением пепсина. Препараты нового поколения содержат только мономерные формы IgG. Мы полагали, что создание такого препарата сделает его более эффективным и может привести к уменьшению вводимой дозы.
На Нижегородском государственном предприятии по производству бактерийных препаратов – фирмы «ИмБио» завершены исследования по созданию нерасщепленных иммуноглобулинов для внутривенного введения нового поколения. Исследования позволили разработать способ получения такого препарата. Не вдаваясь в подробности можно отметить, что создана принципиально новая технология очистки препарата. Этот процесс не влияет на структуру молекул. Разработан состав растворителя, в котором препарат может храниться, не изменяя свои свойства в течение нескольких лет. Срок годности препарата 2 года, в то время как существующий иммуноглобулин для внутривенного введения имеет срок хранения 1 год.
Технология была масштабирована в условиях производства, проведена оценка качественных показателей препарата.
Характеристика препарата. Иммуноглобулин для внутривенного введения (коммерческое название - имбиоглобулин) представляет собой высокоочищенный IgG. Препарат получен из плазмы крови здоровых доноров.
Отличия иммуноглобулина человека нормального и нового препарата - имбиоглобулина: При равном содержании основного вещества, препараты различаются растворителями (хлорид натрия, глюкоза, глицин, в иммуноглобулине человека нормальном для внутривенного введения и мальтоза в имбиоглобулине, в рН (6,5-7,5 и 4,5-5,2) и по молекулярному составу (имбиоглобулин содержит свыше 95% мономеров, в то время как иммуноглобулин человека нормальный содержит мономеры, димеры и фрагменты)
Целью настоящего исследования явилось изучение реактогенности, безопасности и клинической эффективности имбиоглобулина на ограниченной группе людей.
Клинические испытания были проведены на 54 больных, с различной инфекционной патологией и аутоиммунными заболеваниями. Испытания проводились в соответствии с программой исследований, утвержденной Комитетом по медицинским иммунобиологическим препаратам при МЗ РФ. Первый этап испытаний осуществляли на взрослых больных на базе кафедры инфекционных болезней НГМА и инфекционной больницы №2 г. Н. Новгорода. После получения положительного заключения на взрослых, второй этап испытаний был проведен на детях на базе Областной детской клинической больницы и кафедры педиатрии и неонатологии Института последипломного образования Нижегородской медицинской академии. В группу наблюдения включались больные, которым согласно существующей практике необходимо было введение внутривенного иммуноглобулина. Испытания проводились с информированного согласия взрослых пациентов и родителей или лиц, осуществляющих опеку детей. В исследование не включали лиц, имеющих в анамнезе данные о медикаментозной аллергии и непереносимости препаратов крови. В соответствии с программой были также предусмотрены условия выбытия и замены пациентов. Лица, участвующие в клиническом испытании имели право прекратить свое участие в нем в любое время и по любой причине.
Группы больных. В исследовании приняли участие 21 взрослых пациента в возрасте от 17 до 63 лет и 33 ребенка до 17 лет, в том числе 7 недоношенных, с различной инфекционной патологией и аутоиммунными заболеваниями.
Доза и скорость введения. Препарат вводили в дозах от 50 до 500 мг/кг массы тела. Скорость введения была для детей от 0,08 до 0,5 мл/мин в зависимости от массы тела, а взрослых 1-1,5 мл/мин. Эти показатели были установлены с учетом данных Bagdasarian et al. (1998), которые нашли, что частота побочных реакций повышается при превышении скорости введения 0,06 мл/кг/мин, то есть для ребенка весом 3 кг не более 0,18 мл/мин, для взрослого весом 70 кг не более 4,2 мл/мин.
Результаты испытаний
Клиническое наблюдение объективного статуса пациентов осуществляли до введения имбиоглобулина, в период введения препарата, по окончанию капельной инфузии и через 24 часа после окончания инфузии. Выявление побочных эффектов проводилось, как путем опроса больных (на выявление у них чувства жара, озноба, боли в теле и др.), так и при обследовании объективного состояния показателей жизненно важных органов (сердца, легких) и их функционирования (изменение пульса, артериального давления, частоты дыхания, температуры тела). До и после введения препарата был проведен полный клинический анализ крови, анализ мочи, биохимические анализы, отражающие функциональное состояние печени и почек: мочевина, креатинин, билирубин, трансаминазы. Состояние детей грудного возраста оценивалось только по данным клинико-лабораторного обследования.
Данные клинического наблюдения свидетельствуют, что ни у одного больного введение препарата не вызывало появление признаков анафилактоидных реакций, включая затруднение дыхания, чувство жара, озноб, сердцебиение, одышку, боль в теле и других. Препарат не обладал бронхоспастическим действием. У больных не зарегистрировано изменения частоты дыхания. Введение препарата не вызывало изменения кровяного давления. Средние показатели температуры тела через сутки у взрослых больных практически не изменялись, а у детей (кроме одной больной) наблюдалась тенденция к нормализации повышенной температуры.
Только в одном случае из 54 у больной К. (9 лет, диагноз – острый лимфобластный лейкоз)) введение препарата вызвало воспалительную реакцию. До введения препарата состояние больной было тяжелое, наблюдалось увеличение лимфатических узлов, гиперемия миндалин. В процессе введения иммуноглобулина у этой больной повысилась температура тела с 37,1°С до 38,4°С, которая нормализовалась через 24 часа. Эту реакцию следует рассматривать, как нормальный ответ организма на нейтрализацию в кровяном русле антигенов и образование комплекса антиген-антитело. Уже через сутки произошел сдвиг СОЭ с 8 до 21мм/час и активизировались восстановительные процессы.
По данным лабораторного обследования взрослых и детей однократное введение препарата не приводило к существенным изменениям состава крови, в целом различия в содержании гемоглобина, СОЭ, количестве лейкоцитов, эозинофилов, тромбоцитов до и после введения препарата были статистически недостоверны. Не было выявлено значимой разницы и в содержании мочевины, креатинина, ферментов АсАТ и АлАТ и билирубина (Р>0,1). Также не отмечено существенных изменений в бихимических показателях мочи (содержания белка, глюкозы).
Таким образом, на основании данных об отсутствии побочных эффектов и необычных реакций на введение можно заключить о хорошей переносимости имбиоглобулина при внутривенном введении.

Полный текст в формате Word
Главная страница